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Malattie

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TUBERCOLOSI

Infezione cronica, ricorrente, più frequente nei polmoni.
Una volta che l'infezione si è stabilita, la tubercolosi clinica (TBC) può svilupparsi nel giro di mesi o può non manifestarsi per anni e addirittura decenni.

EZIOLOGIA
La TBC riguarda soltanto le malattie causate dal Mycobacterium tuberculosis, dal M. bovis o dal M. africanum. Altri micobatteri possono causare malattie simili alla TBC (v. oltre), ma generalmente essi rispondono poco ai farmaci efficaci per la TBC.

Nei paesi sviluppati, la TBC dell'uomo si verifica quasi esclusivamente attraverso l'inalazione di microrganismi dispersi sotto forma di goccioline emesse dalla tosse di un individuo con TBC polmonare, il cui espettorato è positivo. Il M. tuberculosis può restare in sospensione nell'aria per diverse ore e ciò aumenta pertanto il rischio di diffusione. La propagazione può avvenire nei laboratori di microbiologia e nelle sale di autopsia, in parte perché la natura idrofoba dei microrganismi può agevolare la loro aerosolizzazione. Gli oggetti contaminati non sembrano svolgere alcun ruolo nella diffusione.

L'incidenza dei casi varia secondo l'area geografica, l'età, la razza, il sesso e la condizione socio-economica. Negli USA, nel 1996, sono stati segnalati 21337 casi con un'incidenza di 8/ 100000 abitanti. Sebbene la TBC sia stata pressoché eliminata in alcuni strati della popolazione, essa continua a essere prevalente in altri, come nelle persone > 70 anni, categoria in cui la malattia si verifica nei due sessi e in tutte le razze, con un incidenza di 200/100000. L'incidenza della tubercolosi è doppia nelle persone di colore rispetto a quelle di razza bianca, in tutte le fasce di età (v. oltre).

Benché le difese immunitarie specifiche contro la TBC compaiano solo dopo il contagio, contro l'invasione iniziale possono agire considerevoli difese innate. Pertanto, in molti casi, il personale medico può lavorare per anni a contatto ravvicinato con pazienti affetti da TBC senza che si verifichi la conversione del test cutaneo alla tubercolina. I neri sono meno resistenti all'invasione iniziale rispetto ai bianchi, il che spiega parzialmente la maggiore prevalenza dell'infezione tra i neri. Dato che il tasso di incidenza è sempre parallelo alla prevalenza, tra i neri si registra un tasso di incidenza della TBC più elevato.

L'incidenza della TBC si è pericolosamente accresciuta tra le persone affette da HIV e in particolare tra i neri e gli ispanici che facciano uso di droghe EV, per lo più in soggetti residenti nei centri urbani di età compresa tra 25 e 44 anni. Il tasso di incidenza è minore tra gli omosessuali con AIDS, che generalmente sono maschi, di razza bianca e appartenenti al ceto medio. La tubercolosi attiva è determinata sia dalla recrudescenza di un'infezione tubercolare silente sia da una nuova infezione in quanto l'infezione da HIV determina una profonda immunodeficienza.

I segni di una nuova e potenzialmente pericolosissima epidemia di TBC sono già comparsi. La comparsa dell'infezione da HIV ha creato i presupposti non solo per un aumento dell'incidenza della TBC (aumentata del 30% nello stato di New York nel 1992-1993) ma anche per la propagazione di microrganismi resistenti a tutti i farmaci di prima scelta. L'incidenza della TBC è aumentata dal 1989 al 1992, ma da allora in poi le più strette misure di controllo sembra che siano state efficaci. Rimane tuttavia la minaccia dei microrganismi farmaco-resistenti.

PATOGENESI
Gli stadi della TBC sono il primario, o infezione iniziale, il latente, o infezione quiescente, e il recrudescente o TBC di tipo adulto. Il 90-95% delle infezioni primarie non viene scoperto, dando luogo soltanto al risultato positivo del test cutaneo alla tubercolina e a un'infezione latente o quiescente. La TBC primaria può diventare attiva ad ogni età, causando una tubercolosi clinica in ciascun organo, più frequentemente nell'area apicale del polmone, ma anche nel rene, nell'osso lungo, nelle vertebre, nei linfonodi e in altri organi. Spesso l'attivazione avviene entro 1 o 2 anni dall'infezione iniziale ma può essere ritardata di anni o decenni e attivarsi dopo l'esordio di un diabete mellito, durante periodi di stress o dopo trattamento con corticosteroidi o altri agenti immunosoppresivi, nell'adolescenza o negli anni dell'invecchiamento (> 70 anni di età), ma specialmente in seguito a infezione da HIV. L'infezione iniziale lascia cicatrici nodulari negli apici di uno o di entrambi i polmoni (detti focolai di Simon), che sono le sedi più comuni per una successiva malattia allo stadio attivo. La frequenza di attivazione non sembra dipendere dalle cicatrici calcificate dell'infezione primaria (foci di Ghon) o dai residui calcifici dei linfonodi ilari. Anche la gastrectomia parziale e la silicosi predispongono allo sviluppo della TBC attiva.

PROFILASSI
La profilassi antibiotica è principalmente indicata nelle persone il cui test tubercolinico cutaneo sia divenuto da negativo a positivo nei 2 anni precedenti. Pertanto il trattamento è sempre indicato nei bambini piccoli, nei quali l'infezione deve necessariamente essere recente, e nei bambini più grandi e negli adulti < 25 anni nei quali l'infezione è probabile che sia recente, e che sono ad alto rischio per lo sviluppo di una tubercolosi clinica. Negli anziani la profilassi è indicata soltanto quando la conversione del test cutaneo alla tubercolina è certa (cioè, un incremento di 15 mm in rapporto a precedenti test negativi; la progressione da un singolo test negativo a una reazione positiva in un test ripetuto da 1 a 6 sett. più tardi devono essere considerati un effetto di richiamo positivo e non una conversione).

La profilassi è fortemente indicata per ogni persona infetta da HIV la cui reazione tubercolinica sia 10 mm, perché è perduto l'effetto protettivo dell'immunità delle cellule-T. È anche indicata per gli individui reattivi (indurimento di 10 mm) che presentino una cicatrice apicale di una vecchia TBC (foci di Simon) e siano affetti da diabete mellito insulinodipendente, in trattamento con terapia corticosteroidea prolungata, siano stati sottoposti a gastrectomia oppure siano affetti da malattia renale in fase terminale o bendaggio gastrico.

La profilassi è fortemente indicata in ogni bambino < 4 anni (che sia risultato negativo o positivo al test tubercolinico) che abiti o che sia a stretto contatto con persone il cui escreato sia positivo per i bacilli acidoresistenti che si suppongono M. tuberculosis. In questo gruppo di età l'infezione può progredire così rapidamente che può svilupparsi una malattia grave prima ancora che il test cutaneo diventi positivo.

La chemioprofilassi consiste abitualmente nell'isoniazide a meno che non sia sospettata resistenza. La dose è di 300 mg/die per 6 o 9 mesi per gli adulti. Per i bambini il dosaggio è di 10 mg/kg/die fino a 300 mg, da somministrare in una singola dose al mattino. Nei bambini con infezione in atto e negli anziani che presentano conversione tubercolinica è stato dimostrato che, nella prevenzione dello sviluppo di una TBC clinica, la profilassi con isoniazide è efficace nel 98,5%. Il vaccino BCG, ottenuto da un ceppo attenuato di M. Bovis è stato utilizzato nei paesi in via di sviluppo con alta prevalenza e incidenza di TBC fra i giovani. Esso è poco usato negli USA, a meno che in casi peculiari che non possono essere trattati altrimenti in modo soddisfacente. La precedente vaccinazione spesso determina una reazione positiva al test cutaneo. Molti trial specifici hanno fallito nel dimostrare in maniera conclusiva l'efficacia del BCG nei confronti della TBC non complicata, nonostante i dati suggeriscano un certo grado di protezione nei confronti della meningite tubercolare nei bambini.

Non è necessario ospedalizzare a lungo le persone con TBC clinica per proteggere i loro contatti stretti. Ogni rischio si è infatti già realizzato al momento della diagnosi e dell'inizio del trattamento. I pazienti di solito non sono più contagiosi dopo 10-14 gg dall'inizio di una terapia efficace. Tuttavia, deve essere fatta una buona valutazione; p. es., a una persona infetta non deve essere permesso di lavorare in un reparto neonatale fino a quando le colture e/o la PCR non risultino negative in maniera consistente. Talora nei pazienti problematici con infezione tubercolare contagiosa è necessaria la reclusione per effettuare la terapia sotto supervisione. Dal momento che i pazienti con AIDS possono diffondere il M. tuberculosis agli ospiti sani, deve essere posta molta attenzione alla rapida identificazione della TBC e, nel caso in cui la si sospetti , finquando tale diagnosi non sia esclusa, si dovraà somministrare una terapia a più farmaci e mantenere nelle stanze dei pazienti la sterilizzazione dell'aria con lampade a ultravioletti. I M. avium-intracellulare non possono essere trasmessi da persona a persona. La sterilizzazione dell'aria è utile anche per proteggere gli stessi pazienti con AIDS da varie infezioni aerogene.

TERAPIA
L'antibioticoterapia è estremamente efficace e di solito curativa se viene proseguita per l'intera durata. I farmaci antitubercolari includono cinque sostanze che alle dosi usuali sono battericide e tre che sono batteriostatiche. Anche i ceppi di bacilli tubercolari considerati sensibili a un farmaco includono invariabilmente un piccolo numero (cioè 1/1000000) che risulta resistente. Pertanto in risposta a un singolo farmaco la malattia può inizialmente migliorare e quindi peggiorare non appena il mutante resistente si moltiplica liberamente. I mutanti resistenti ad ogni farmaco battericida si trovano nei ceppi sensibili con un tasso di riproduzione di circa 1/1000000. Così, per prevenire lo sviluppo di resistenza, la TBC clinica deve sempre essere trattata con almeno due farmaci battericidi che agiscano attraverso meccanismi differenti. Nei pazienti che vivono in città, dove la diffusione della TBC isoniazide-resistente è comune e non può quindi essere curata con i due farmaci più efficaci devono essere aggiunti altri farmaci.

Un singolo farmaco è utilizzato quando è assente una malattia clinica e la popolazione dei microrganismi è scarsa (cioè < 10000-100000 rispetto a 1 × 109 in un caso cavitario). Gli esempi riguardano un'infezione precoce identificata dalla conversione tubercolinica ma che non si presenti ancora come lesione visibile alla rx o come malattia clinica o una vecchia lesione che sia stata curata per anni ma che non sia mai stata trattata sufficientemente da uccidere i microrganismi residui. Gli anziani possono presentare una maggiore tossicità per il trattamento: le persone di età > 60 anni con infezione riattivata e senza storia di un precedente tentativo terapeutico possono generalmente essere trattate in maniera soddisfacente con rifampicina e isoniazide in quanto l'infezione era stata acquisita decenni prima, molto prima della disponibilità dei farmaci più moderni.

La TBC nelle persone infette da HIV risponde generalmente bene ai regimi usuali quando l'antibiogramma ne dimostri la sensibilità. Per i ceppi multiresistenti, devono essere utilizzati i farmaci più recenti, non appena disponibili, ma sempre insieme ad altri farmaci efficaci. La terapia deve essere continuata per 6-9 mesi dopo la negativizzazione dell'esame colturale dell'espettorato.

Nei soggetti con TBC polmonare ed esame diretto dell'espettorato positivo e in quelli con TBC extrapolmonare, la terapia con almeno due farmaci (isoniazide e rifampicina) deve essere continuata per 9 mesi. La durata può essere ridotta se per i primi due mesi viene somministrata pirazinamide e soprattutto se per i primi due mesi vengono anche somministrati streptomicina o etambutolo. La terapia della TBC polmonare può essere ridotta a 6 mesi se gli esami iniziali dell'espettorato sono negativi, indicando che il numero dei microrganismi è relativamente piccolo.

Nel caso in cui la coltura dell'espettorato non si sia negativizzata entro 5 mesi, al fine di migliorare la cura non deve essere aggiunto un singolo farmaco, non importa quanto potente. Il fallimento terapeutico è probabilmente dovuto allo sviluppo di resistenza a uno o probabilmente a entrambi i farmaci utilizzati inizialmente; l'aggiunta di un terzo farmaco garantisce semplicemente che si sviluppi rapidamente resistenza anche a esso. Piuttosto devono essere aggiunti due o più farmaci nei confronti dei quali il microrganismo sia sensibile, a dosi pienamente efficaci, e la durata complessiva della terapia deve essere estesa per almeno 6 mesi dopo che l'esame colturale dell'espettorato sia diventato completamente negativo.

Nei bambini, quando è presente adenopatia ilare, è generalmente consigliabile una terapia a tre farmaci, cioè isoniazide, rifampicina e pirazinamide, per 6 mesi (v. Tab. 157-6). Quando nella proiezione antero-posteriore e laterale della radiografia del torace non può essere evidenziata nessuna alterazione e il bambino sta clinicamente bene, a meno che il caso fonte non abbia un ceppo TBC resistente, è adeguata la terapia con la sola isoniazide (10-20 mg/kg in un unica somministrazione per 6 mesi).

L'isoniazide è il farmaco che ha le più alte probabilità di perdere la propria efficacia, dal momento che la sua grande efficacia può aver dato luogo a mutanti resistenti che si moltiplicano e divengono il ceppo dominante. La streptomicina IM è solitamente efficace, a meno che il paziente non l'abbia già ricevuta in passato, in questo caso può essere sostituita con la capreomicina, allo stesso dosaggio. La pirazinamide per via orale è anche battericida e assolutamente efficace. La resistenza all'etambutolo è rara, perché essa al dosaggio comunemente usato non è efficace in maniera sufficiente (15 mg/kg/die) e così non promuove la sopravvivenza di preferenziali mutanti resistenti. Per raggiungere un effetto battericida per i primi 2 mesi è necessario un dosaggio di 25 mg/kg/die. Deve quindi essere ridotta a 15 mg/kg per evitare la neurite ottica.

Inizialmente i campioni dell'espettorato devono essere analizzati settimanalmente, successivamente, per avere una documentazione della risposta alla terapia, due volte al mese per i primi due mesi di trattamento. Una terapia efficace riduce rapidamente il numero dei microrganismi nell'escreato cosicché lo striscio e la coltura risultano di solito negativi nel giro di 2 mesi. Quando all'inizio lo striscio dell'escreato è altamente positivo, esso può rimanere positivo (in parte a causa dell'escrezione di microrganismi morti) per 2 o 3 mesi dopo la negativizzazione della coltura. Un ritardo nella negativizzazione della coltura suggerisce l'inadeguatezza del regime farmacologico (cioè, i microrganismi sono resistenti) o la mancanza di cooperazione da parte del paziente. La piena adesione del paziente a un regime terapeutico che comporti l'assunzione di molti farmaci è così importante che spesso i farmaci vengono somministrati sotto la diretta osservazione di una persona responsabile. La terapia deve essere continuata almeno fino a che sei campioni mensili consecutivi non siano risultati negativi.

Antibiotici: l'isoniazide (INH) viene somministrata per via orale ed è battericida, ha una buona penetrazione nelle cellule dell'organismo e nel LCR ed è largamente efficace contro consistenti popolazioni di bacilli extracellulari. Essa rimane il farmaco antitubercolare più utile e meno costoso. Quando l'INH viene somministrata in combinazione con rifampicina (RMP) un microrganismo suscettibile ha una possibilità di sopravvivenza e replicazione di 1 × 1012.

L'uso dell'INH in gravidanza è sicuro. Le reazioni allergiche all'INH includono eruzione cutanea, febbre da farmaci e, raramente, anemia e agranulocitosi. Un grave (ma reversibile) danno al fegato può verificarsi dall'1 al 2% delle persone trattate < 65 anni. Il rischio di tali effetti può raggiungere il 4-5% nelle persone > 65 anni e si può anche accrescere negli alcolisti. Gli effetti possibili, che devono essere notificati, includono anoressia, nausea, vomito e itterizia, indicando la tossicità epatica e il bisogno di esaminare la funzionalità epatica. Se il paziente accusa il sintomo del vomito, l'INH deve essere immediatamente sospesa finquando non siano disponibili i dati di funzionalità epatica. Se il valore delle transaminasi è molto elevato ( 500 U/l) l'INH non deve essere ripresa. Nel caso di aumenti meno consistenti e dopo guarigione sintomatica si può trattare in tutta sicurezza il paziente con metà dose di ogni farmaco per 2-3 gg; se tale dosaggio viene tollerato si può ricominciare con la dose intera, con un attento controllo dei sintomi. Circa 1/2 dei pazienti che abbiano avuto reazioni tossiche possono tollerare il farmaco se esso viene somministrato nuovamente in questa maniera. Se il paziente sta ricevendo insieme l'INH e la RMP, la prova deve essere condotta con un farmaco alla volta, separatamente. Ciò consente l'identificazione del farmaco nocivo, che dovrà essere sospeso così che possa essere sostituito da un altro. Non si richiede una regolare analisi mensile dei test di funzionalità epatica perché si verifica frequentemente un innocuo aumento transitorio del livello delle transaminasi sieriche, che porterebbe soltanto confusione.

La neuropatia periferica dovuta alla deficienza di piridossina (vitamina B6) indotta dall'INH si verifica molto frequentemente nelle donne gravide e nelle persone con una dieta carente, negli alcolisti, nei pazienti affetti da cancro o da uremia e negli anziani. Una dose giornaliera di 25-50 mg di pirodossina può prevenire questa complicanza, sebbene possa non essere necessaria nei bambini sani e nei giovani.

L'INH ritarda l'escrezione della fenitoina, il cui dosaggio deve essere ridotto.

La rifampicina (RMP) somministrata per via orale è ugualmente battericida, ben assorbita, penetra bene nelle cellule e nel LCR e agisce rapidamente contro la grande popolazione extracellulare dei bacilli tubercolari. Essa è valida anche nell'eliminazione di numerosi microrganismi nei macrofagi o nelle lesioni caseose che possono causare una successiva ricaduta. Pertanto, la RMP deve essere usata per tutto il corso della terapia. Il dosaggio per gli adulti è 600 mg/die in una singola dose; per i bambini da 10 a 20 mg/kg/die in una singola dose giornaliera (dose massima, 600 mg). Gli effetti tossici includono ittero colestatico (raro), febbre, trombocitopenia e insufficienza renale. La RMP contribuisce solo marginalmente all'epatotossicità dell'INH. Con il dosaggio di 600 mg 2 volte/settimana, le reazioni allergiche simil-influenzali sono rare. La RMP può essere tranquillamente utilizzata in gravidanza. La RMP accelera il metabolismo degli anticoagulanti, dei contraccettivi orali, dei corticosteroidi, delle digitossine, degli agenti ipoglicemici orali e del metadone. Essa tende altresì a ridurre la concentrazione di vitamina D, cosa che può risultare pericolosa in caso di pazienti con febbre o gravemente malati, specialmente se neri, i quali hanno generalmente un livello di vitamina D inferiore ai bianchi. La vitamina D è essenziale alla funzione dei macrofagi che proteggono dal M. tuberculosis. Nei pazienti anziani di colore, affetti da TBC, che siano stati costretti a casa per un lungo periodo o che non abbiano passato molto tempo all'aperto, si consiglia l'aggiunta di vitamina D. La rifapentina, rifampicina di seconda generazione, possiede un'emivita più lunga rispetto alla rifampicina e può essere somministrata settimanalmente.

La streptomicina (SM) è molto efficace e la resistenza è ancora poco frequente. La SM si somministra tramite iniezione 5 die/sett. a un dosaggio di circa 15 mg/kg (di solito 1 g per gli adulti, ridotto a 0,5 per quelli > 60 anni, < 45 kg, o per quanti presentino un qualsiasi livello di insufficienza renale). Le dosi pediatriche devono essere adattate al peso corporeo. Nei pazienti > 60 anni con ridotte funzioni renali, il dosaggio deve essere ridotto a 0,25 g. La penetrazione nel LCR è piccola e, nel caso siano disponibili altri agenti efficaci, non si deve ricorrere alla somministrazione intratecale.

Gli effetti tossici possibili includono lesioni tubulari renali, vestibolari e ototossicità. Siccome questi sono collegati alle dosi, il dosaggio non deve essere > 1 g/die e il farmaco non deve essere prescritto giornalmente per > 2 mesi (piuttosto per 5 gg/sett.). Quindi, se necessario, può essere somministrata due volte a settimana per ulteriori due mesi. I pazienti devono essere controllati con esami specifici dell'equilibrio, dell'udito e dei livelli della creatinina sierica. Le reazioni allergiche comprendono eruzione cutanea, febbre da farmaci, agranulocitosi e malattia da siero. Una congestione del volto e un formicolio intorno alla bocca accompagnano comunemente ogni inezione, ma svaniscono presto. La SM è controindicata in caso di gravidanza perché può danneggiare l'8o nervo cranico nel feto.

La pirazinamide (PZA), utile farmaco battericida orale, prima veniva usato solo in caso di ritrattamento o in presenza di farmacoresistenza, ma ora viene utilizzato di routine con INH e RMP o con EMB o SM, per proteggersi da fallimenti terapeutici da ceppi resistenti all'INH e per abbreviare il corso della terapia a 6 mesi. Non è consigliabile per un uso routinario nei pazienti di età > 60 anni che non siano mai stati trattati in precedenza. Il suo principale effetto tossico è l'iperuricemia, che è generalmente lieve e solo raramente provoca la gotta. Il dosaggio usuale da 25 a 30 mg/kg somministrato in una singola dose giornaliera per evitare l'epatotossicità che si verificava in passato con dosi frazionate maggiori. La dose pediatrica deve essere calcolata in base al peso corporeo.

L'etambutolo (EMB) è un farmaco batteriostatico orale che inibisce la resistenza ai farmaci battericidi usati nella terapia contro la TBC. Per i primi 2 mesi di terapia deve essere usata una dose singola di 25 mg/kg/die, seguita da un dosaggio meno tossico di 15 mg/kg/die una volta che la popolazione batterica sia stata in larga parte ridotta. In alternativa,possono essere somministrati 50 mg/kg 2 volte/sett. per raggiungere un livello ematico battericida con ogni dose. La tossicità può interessare il nervo ottico producendo l'incapacità di distinguere il blu dal verde, cui segue un'alterazione del campo visivo. Siccome entrambe le conseguenze sono reversibili se scoperte in tempo, il paziente deve essere istruito su come controllare il suo campo visivo guardando uno stesso oggetto blu e leggendo ogni giorno un giornale, usando gli stessi occhiali. Un cambiamento riscontrato in uno o nell'altro test deve essere segnalato così che si possa procedere a un esame oculistico e sostituire un altro farmaco all'EMB nel caso si riscontri neurite ottica. Con le dosi della fase di mantenimento di 15 mg/kg/ die la tossicità è rara. L'EMB viene generalmente evitato nei bambini più piccoli che non possono leggere le tavole ottometriche mentre viene utilizzato alla dose regolare nei bambini in grado di leggere le tavole ottometriche. Nei pazienti con insufficienza renale il dosaggio di EMB deve essere ridotto a 8-10 mg/kg/die. Esso può essere usato senza rischio anche in caso di gravidanza. Nei pazienti in trattamento dialitico la dose deve essere somministrata dopo ogni seduta di dialisi.

La capreomicina è un ottimo farmaco battericida per via parenterale il cui dosaggio, efficacia ed effetti collaterali sono essenzialmente identici a quelli della streptomicina. L'etionamide e la cicloserina sono molto efficaci, per quanto utilizzate raramente a causa degli indesiderati effetti collaterali (nausea e, rispettivamente, depressione e psicosi ). Levofloxacina, ciprofloxacina e amikacina sembrano efficaci, anche se non sono approvate per la TBC. Ciò nonostante, esse possono essere di aiuto contro la TBC quando il microrganismo mostri di resistere a diversi farmaci.

Regimi di terapia: inizialmente RMP e INH possono essere somministrate giornalmente per 9 mesi oppure somministrate giornalmente per un mese e poi 2 volte/sett. per 8 mesi (regime Arkansas). La dose di RMP somministrata 2 volte alla settimana è di 600 mg (come nella dose giornaliera) e quella dell'INH di 900 mg. Questo regime viene ottenuto molto facilmente con le capsule di combinazione che contengono 1/2 dose di entrambi, RMP e INH (300 mg e 150 mg); si somministrano due capsule/die per un mese, poi si somministrano due capsule più due compresse da 300 mg di INH 2 volte/sett., per il restante corso della terapia. Ciò elimina la possibile confusione di scambiare i due farmaci: tre capsule di RMP e due compresse di INH. Fatto ancora più importante ciò elimina lo sviluppo di farmacoresistenza quale risultato di assumere entrambi i farmaci da soli.

Un regime alternativo consiste nella somministrazione giornaliera di RMP, INH, EMB e PZA per 2 sett. sotto diretta supervisione, poi nella somministrazione di RMP 10 mg/kg, INH 15 mg/kg, EMB 50 mg/kg, e PZA 50 mg/kg per 2 volte/sett. sotto supervisione (regime di Denver). Questo regime può essere completato in 6 mesi con pochissime possibilità di fallimento o di ricaduta. Gli elevati dosaggi somministrati 2 volte alla settimana rendono battericida anche l'EMB. Questo regime è utile per i pazienti che sembra non possano rispettare il regime di trattamento senza supervisione.

Altre modalità terapeutiche: talora deve essere effettuata la resezione chirurgica di una cavità TBC persistente, ma solo da parte di un chirurgo esperto, per eliminare la numerosa popolazione di batteri che abbiano iniziato a mostrare farmaco resistenza.

La terapia corticosteroidea non è mai indicata. Tuttavia, nei pazienti affetti dalla sindrome da Distress respiratorio dell'adulto, da febbre eccessiva o difficoltà nella respirazione, il ricorso ai corticosteroidi per 2 o 3 sett. potrebbe essere vitale. Tale terapia è anche indicata quando alla meningite tubercolare si accompagna edema cerebrale, per quanto non sia stato dimostrato che essa sia benefica nei casi di pleurite tubercolare o di pericardite. Dosi fisiologiche di un mineralcorticoide sono adeguate nel trattamento dell'insufficienza surrenale che accompagna il morbo di Addison. I corticosteroidi necessari per un'altra indicazione non sono pericolosi in un paziente con TBC attiva che stia assumendo uno schema terapeutico efficace.