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Malattie

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DIABETE INSIPIDO

Disordine temporaneo o cronico del sistema neuroipofisario dovuto al deficit di vasopressina (ADH), caratterizzato dall'escrezione di quantità eccessive di urine molto diluite (ma altrimenti normali) e da sete esagerata.

Il diabete insipido centrale o sensibile alla vasopressina (ADH), che è un disordine ipotalamo-ipofisario, viene qui indicato semplicemente come diabete insipido (DI) per distinguerlo dal diabete insipido nefrogenico (Nephrogenic Diabetes Insipidus, NDI), nel quale il rene è resistente all'ADH (v. Cap. 229). Una poliuria può essere dovuta a DI (un deficit di ADH), a NDI oppure all'ingestione compulsiva o abituale (psicogena) di acqua (soppressione fisiologica dell'ADH, detta anche polidipsia primaria o diabete insipido dipsogenico).

Eziologia e fisiopatologia

Il DI può essere completo o parziale, permanente o temporaneo. Tutte le lesioni anatomopatologiche associate con il DI interessano i nuclei sopraottico e paraventricolare dell'ipotalamo o una porzione considerevole del peduncolo ipofisario. La semplice distruzione del lobo posteriore dell'ipofisi provoca un DI temporaneo, non protratto. Il lobo posteriore è la sede principale dell'immagazzinamento e della secrezione dell'ADH, ma l'ormone viene sintetizzato nell'ipotalamo. L'ADH appena sintetizzato può continuare a essere immesso in circolo fino a quando i nuclei ipotalamici e parte del tratto neuroipofisario rimangono intatti. Per evitare l'insorgenza del DI centrale è sufficiente che rimanga intatto soltanto circa il 10% dei neuroni neurosecretori.

Il DI può essere primitivo, caratterizzato da una marcata riduzione dei nuclei ipotalamici del sistema neuroipofisario, o secondario (acquisito), dovuto a una varietà di lesioni patologiche, tra le quali l'ipofisectomia, i traumi cranici (in particolare le fratture della base cranica), i tumori soprasellari e intrasellari (primitivi o metastatici), l'istiocitosi a cellule di Langerhans (malattia di Hand-Schüller-Christian), i granulomi (sarcoidosi o tubercolosi), le lesioni vascolari (aneurismi e trombosi) e le infezioni (encefalite o meningite). Anomalie genetiche a carico del gene per la vasopressina localizzato sul cromosoma 20 sono responsabili delle forme autosomiche dominanti di DI primitivo, ma molti casi di DI primario rimangono idiopatici.

Sintomi e segni
L'esordio può essere insidioso o improvviso e può verificarsi a qualunque età. Nel DI primitivo gli unici sintomi sono la polidipsia e la poliuria. Nelle forme acquisite sono presenti anche i segni e i sintomi delle lesioni associate. Possono essere ingerite enormi quantità di liquidi e vengono escreti volumi notevoli (da 3 a 30 l/die) di urine molto diluite (con peso specifico solitamente < 1,005 e osmolalità < 200 mOsm/l). La nicturia è quasi sempre presente sia nel DI sia nel NDI. Se le perdite urinarie non vengono rimpiazzate continuamente, possono svilupparsi rapidamente disidratazione e ipovolemia.

Diagnosi
Il DI deve essere differenziato da altre cause di poliuria (v. Tab. 7-3). Tutti i test per il DI sono basati sul principio che l'aumento dell'osmolalità plasmatica nei soggetti normali conduce alla contrazione della diuresi e all'aumento dell'osmolalità urinaria.

Il test di disidratazione è il metodo più semplice e più attendibile per diagnosticare la malattia, ma deve essere eseguito soltanto tenendo il paziente sotto continua osservazione. Nei pazienti con DI questo test può essere rischioso, mentre i pazienti con polidipsia psicogena possono non essere in grado di evitare di bere, a meno che non venga loro impedito di farlo. Il test viene cominciato al mattino pesando il paziente, prelevando un campione di sangue venoso per determinarvi le concentrazioni elettrolitiche e l'osmolalità e misurando l'osmolalità delle urine. Le urine emesse vengono raccolte ogni ora e viene misurato il loro peso specifico o (preferibilmente) la loro osmolalità. La disidratazione viene proseguita fino a che (1) compaiono ipotensione ortostatica e tachicardia posturale, (2) è stato perso il 5% o più del peso corporeo iniziale, oppure (3) la concentrazione delle urine smette di aumentare di un valore superiore a 0,001 unità di peso specifico o a 30 mOsm/l in campioni consecutivi. A questo punto vengono misurati di nuovo gli elettroliti e l'osmolalità del siero e vengono iniettate SC 5 U di vasopressina in soluzione acquosa. Sessanta minuti dopo l'iniezione vengono raccolte un'ultima volta le urine per la determinazione del peso specifico o dell'osmolalità e il test viene concluso.

Viene considerata normale una risposta nella quale la massima osmolalità urinaria dopo disidratazione (spesso pari a un peso specifico > 1,020 o a 700 mOsm/l) è maggiore dell'osmolalità plasmatica e non aumenta ulteriormente di un valore superiore al 5% dopo iniezione di vasopressina. I pazienti con DI sono generalmente incapaci di concentrare le urine fino a un valore superiore all'osmolalità plasmatica e l'osmolalità delle loro urine aumenta di un valore > 50% dopo la somministrazione di vasopressina. I pazienti con DI parziale sono spesso in grado di concentrare le urine al di sopra dell'osmolalità plasmatica, ma mostrano un aumento dell'osmolalità urinaria > 9% dopo la somministrazione di vasopressina. I pazienti con NDI sono incapaci di concentrare le urine al di sopra dell'osmolalità plasmatica e non mostrano alcuna risposta addizionale alla somministrazione di vasopressina.

Come test per il DI è stata usata anche l'infusione di soluzione salina ipertonica. Tuttavia questo test è pericoloso nei pazienti che non sono in grado di sopportare un carico salino (p. es., quelli con riserva cardiaca limitata) e non può essere interpretato correttamente nei pazienti che sviluppano una diuresi da sali. Pertanto il test non può essere raccomandato.

Il dosaggio radioimmunologico dei livelli di ADH circolante è forse il metodo più diretto per la diagnosi di DI. Tuttavia il test è di difficile esecuzione e non è disponibile per l'impiego di routine. In aggiunta, il test di disidratazione è così accurato che il dosaggio diretto dell'ADH non è necessario. I livelli plasmatici di vasopressina sono diagnostici dopo disidratazione o dopo infusione di soluzione salina ipertonica.

Diagnosi differenziale
L'ingestione compulsiva (psicogena) di acqua può costituire un problema difficile per la diagnosi differenziale. I pazienti possono ingerire ed eliminare fino a 6 l di liquidi al giorno e presentano spesso disturbi emotivi. A differenza dei soggetti con DI e con NDI, essi di solito non hanno nicturia, né si svegliano per la sete durante la notte. La polidipsia porta all'aumento dell'assunzione di acqua e alla soppressione dell'ADH endogeno, con conseguente poliuria. Poiché l'assunzione cronica di acqua riduce il tono osmotico della midollare del rene, si sviluppa anche una resistenza all'ADH. Sebbene alcuni pazienti abbiano una risposta normale alla disidratazione, in altri l'osmolalità delle urine aumenta fino a livelli ipertonici ma submassimali, una risposta simile a quella dei pazienti con DI parziale. Per contro, i soggetti con ingestione compulsiva (psicogena) di acqua, analogamente ai pazienti con NDI, non mostrano alcuna risposta ulteriore alla vasopressina esogena somministrata dopo la disidratazione. L'ingestione prolungata di grandi volumi di acqua può portare in questa situazione a un'iponatriemia pericolosa per la vita (v. Iponatriemia nel Cap. 12). Dopo una prolungata restrizione idrica di 2 l/die o meno, la capacità di concentrazione ritorna normale, anche se ciò può richiedere alcune settimane.

Terapia
Terapia ormonale: il DI centrale può essere trattato con la terapia ormonale sostitutiva, ma essa deve essere preceduta o accompagnata da un trattamento specifico della causa organica responsabile della malattia. Se non si istituisce un trattamento adeguato del DI, può svilupparsi un danno renale irreversibile. Essendo un peptide di piccole dimensioni, la vasopressina è inefficace quando viene somministrata per via orale. La vasopressina in soluzione acquosa può essere somministrata SC o IM in dosi di 5-10 U per ottenere una risposta antidiuretica che dura generalmente 6 h o meno. Questo farmaco trova pertanto scarso utilizzo nel trattamento cronico, ma può essere impiegato nella terapia iniziale dei pazienti in stato di incoscienza e nei soggetti affetti da DI che devono essere sottoposti a un intervento chirurgico. Può essere somministrata anche vasopressina sintetica sotto forma di spray nasale da bid a qid, con dosi e intervalli di somministrazione personalizzati per ciascun paziente.

La DDAVP (desmopressina acetato, 1-deamino-8-d-arginina vasopressina), un analogo sintetico dell'arginina vasopressina, ha un'attività antidiuretica prolungata che nella maggior parte dei pazienti si protrae per 12-24 h e può essere somministrata per via intranasale, SC o EV. La desmopressina acetato è la preparazione di scelta sia per gli adulti sia per i bambini ed è disponibile come soluzione intranasale in due forme. Un flacone con contagocce, munito di un erogatore nasale graduato, ha il vantaggio di consentire l'assunzione di dosi crescenti da 5 a 20 mg, ma è poco agevole da usare. Un flacone spray che rilascia 10 mg di desmopressina in 0,1 ml di liquido è più semplice da usare, ma eroga una quantità di farmaco fissa. Per ogni paziente è necessario stabilire la durata d'azione di una determinata dose, perché la variabilità tra un individuo e l'altro è notevole. La durata d'azione può essere determinata seguendo i volumi e l'osmolalità delle urine a intervalli di tempo regolari. La dose notturna deve essere quella minima sufficiente a prevenire la nicturia; le dosi della mattina e della sera vanno adattate separatamente. Il range di dosaggio abituale negli adulti va da 10 a 40 mg e la maggior parte dei soggetti necessita di 20 mg/die in due dosi frazionate. Per i bambini da 3 mesi a 12 anni il range di dosaggio abituale va da 5 a 30 mg/die. Il sovradosaggio può provocare ritenzione idrica e riduzione dell'osmolalità plasmatica, che possono scatenare convulsioni nei bambini piccoli. In tali casi, per indurre la diuresi si può usare la furosemide. Alcuni medici raccomandano di ritardare la somministrazione di desmopressina una o due volte alla settimana per permettere l'eliminazione di ogni eccesso di acqua che può essersi accumulato a causa dell'antidiuresi continua. La cefalea può essere un effetto collaterale fastidioso, ma generalmente scompare se si riduce il dosaggio. Raramente, la desmopressina acetato può causare un lieve aumento della PA. L'assorbimento attraverso la mucosa nasale può essere irregolare, specialmente in presenza di un'infezione delle vie respiratorie superiori o di rinite allergica. Quando il rilascio intranasale di desmopressina acetato è inadeguato, essa può essere somministrata SC utilizzando circa 1/10 della dose intranasale. La desmopressina acetato può essere usata anche EV in situazioni acute.

La lipressina (lisina-8-vasopressina), una molecola sintetica, viene somministrata per spray nasale secondo necessità a intervalli di 3-8 h. La vasopressina tannato in sospensione oleosa può essere somministrata IM in una dose di 0,3-1 ml (1,5-5 U) e può tenere sotto controllo la sintomatologia fino a 96 h.

Terapia non ormonale: per la riduzione della poliuria sono utili almeno due tipi di farmaci: (1) diversi diuretici, soprattutto tiazidici e (2) farmaci stimolanti il rilascio di ADH, come la clorpropamide, la carbamazepina e il clofibrato. Questi farmaci si sono dimostrati particolarmente utili nel DI parziale ed evitano le reazioni di ipersensibilità e le potenziali conseguenze vascolari dell'ADH esogeno. Paradossalmente i tiazidici riducono il volume urinario nel DI parziale e completo e nel NDI, soprattutto in conseguenza della riduzione del volume del liquido extracellulare e dell'aumento del riassorbimento tubulare prossimale. Durante la somministrazione giornaliera di dosi abituali di tiazidici (p. es., 15-25 mg/kg di clorotiazide) i volumi urinari possono ridursi del 25-50%. Anche la restrizione dell'apporto di sale con la dieta può essere utile, perché riduce il volume urinario riducendo il carico di soluti.

La clorpropamide, la carbamazepina e il clofibrato sono in grado di ridurre o eliminare del tutto il fabbisogno di vasopressina in alcuni pazienti con DI parziale, qualora esista una produzione residua di ADH. Nessuno di essi è efficace nel NDI. La clorpropamide (da 3 a 5 mg/kg PO 1 o 2 volte/die) non soltanto induce un certo rilascio di ADH, ma potenzia altresì l'azione dell'ADH sul rene. Il clofibrato (da 500 a 1000 mg PO bid) o la carbamazepina (da 100 a 400 mg PO bid) sono consigliabili soltanto per gli adulti. Poiché gli effetti della clorpropamide, della carbamazepina e del clofibrato sono diversi da quelli dei tiazidici, l'uso di uno di questi farmaci insieme con un diuretico può produrre effetti additivi e far sì che i due farmaci abbiano un effetto terapeutico complementare. Tuttavia, un importante effetto collaterale della terapia con clorpropamide può essere l'ipoglicemia. Inoltre, con la carbamazepina si sono verificati disturbi ematologici, compresa l'anemia aplastica, e con il clofibrato è stata osservata la comparsa di tumori maligni nei roditori. Tali reazioni avverse impongono che questi farmaci vengano usati con cautela.

Gli inibitori delle prostaglandine come l'indometacina (da 1,5 a 3,0 mg/kg/die PO in dosi frazionate) possono essere moderatamente efficaci nella contrazione del volume urinario (generalmente non più del 10-25%), probabilmente grazie alla riduzione del flusso ematico renale e della velocità di filtrazione glomerulare. Insieme all'indometacina, alla restrizione sodica e a un diuretico tiazidico, essi aiutano a ridurre il volume urinario anche nel NDI.