Riduzione del numero dei granulociti neutrofili nel sangue, che comporta di solito aumentata suscettibilità alle infezioni batteriche e fungine.
I soggetti di colore presentano conte di neutrofili alquanto più basse (limite inferiore della norma, circa 1200/ml) rispetto a quelle dei soggetti di razza bianca (> 1500/ml). Una classificazione delle neutropenie può essere effettuata con la conta dei neutrofili (GB totali × percentuale dei neutrofili e dei precursori) e sul relativo rischio di infezioni: neutropenie lievi (1000-1500/ml), moderate (500-1000/ml) o gravi (< 500/ml). Una neutropenia acuta, grave, secondaria a ridotta produzione, spesso è pericolosa per la vita del paziente immunocompromesso (v. Cap. 151).
EZIOLOGIA
La neutropenia acuta (che si manifesta nello spazio di pochi giorni) spesso si sviluppa quando l'utilizzo dei neutrofili è rapido e la produzione carente. La neutropenia cronica (con durata di mesi o anni) in genere deriva da una ridotta produzione o da un eccessivo sequestro splenico di neutrofili. La neutropenia può essere classificata a seconda che sia un epifenomeno di fattori estrinseci alle cellule mieloidi midollari o un difetto intrinseco presente nei progenitori mieloidi.
Neutropenia secondaria: i farmaci sono una delle più comuni cause di neutropenia. L'incidenza della neutropenia indotta da farmaci aumenta enormemente con l'età; solo il 10% dei casi si verifica in bambini e adolescenti, mentre più del 50% dei casi si verifica negli adulti.
La neutropenia indotta da farmaci può essere dovuta a diversi meccanismi sottostanti (immunologici, tossici, idiosincrasici o reazioni di ipersensibilità) e deve essere differenziata dalla neutropenia grave che si sviluppa prevedibilmente dopo la somministrazione di grandi quantità di farmaci citoriduttivi antineoplastici o a seguito di radioterapia (v. oltre) e da quella causata da infezioni virali. La chemioterapia citotossica induce neutropenia a causa dell'elevato ritmo proliferativo di precursori neutrofili e del rapido ricambio dei neutrofili ematici.
La neutropenia immunomediata, che si pensa derivi da farmaci che agiscono da apteni per stimolare la formazione anticorpale, in genere dura 1 settimana. Si può verificare quando vengono usate l'aminopirina, il propiltiouracile o la penicillina. Altri farmaci (p. es., le fenotiazine) possono causare neutropenia se somministrati in dosi tossiche. Di contro, le reazioni idiosincrasiche non sono prevedibili in base al dosaggio o alla durata d'uso e si manifestano con farmaci come il cloramfenicolo. Le reazioni di ipersensibilità acuta (p. es., quelle causate da fenitoina o fenobarbital) possono durare solo per pochi giorni, ma l'ipersensibilità e le reazioni croniche possono durare per mesi o anni. Le reazioni d'ipersensibilità sono rare e occasionalmente possono coinvolgere i metaboliti dell'ossido di arene (generato nel fegato) di anticonvulsivanti aromatici, cioè, la fenitoina, il fenobarbital. Spesso febbre, rash, linfoadenopatia, epatite, nefrite, polmonite o anemia aplastica possono associarsi alla neutropenia indotta dall'ipersensibilità. Occasionalmente, la neutropenia indotta da farmaci può essere asintomatica nonostante la neutropenia, specialmente nei pazienti la cui conta dei GB viene regolarmente monitorata durante la terapia.
Una diminuita produzione di neutrofili è un frequente e spesso iniziale aspetto di anemia megaloblastica causata da una carenza di B12 o folato, sebbene sia di solito accompagnata da anemia macrocitica e talora da modesta trombocitopenia. L'alcol può inibire la risposta del midollo all'infezione quando i pazienti sviluppano malattie quali la polmonite pneumococcica.
La carente produzione di neutrofili può avvenire quando una leucemia, un mieloma, un linfoma o tumori solidi metastatici (p. es., della mammella, della prostata) infiltrano e sostituiscono il midollo osseo. La mielofibrosi indotta da tumore può ulteriormente accentuare la neutropenia. La mielofibrosi può anche derivare da infezioni granulomatose, dal morbo di Gaucher e da radioterapia. La Neutropenia può anche derivare da insufficienza midollare, come si riscontra in rare condizioni (p. es., la sindrome di Schwachman-Diamond, l'ipoplasia cartilagine-capelli, la discheratosi congenita, la malattia tipo IB di deposito del glicogeno). La neutropenia è anche un aspetto prominente della mielodisplasia ed è accompagnata da aspetti megaloblastoidi nel midollo osseo. Splenomegalia di qualsiasi causa può portare a una modesta neutropenia, trombocitopenia e anemia.
Una neutropenia transitoria spesso accompagna le infezioni virali (p. es., stadio iniziale della mononucleosi infettiva) e la sepsi è una causa particolarmente grave di neutropenia. La neutropenia associata alle comuni affezioni virali dell'infanzia si manifesta durante i primi 1-2 giorni di malattia e può persistere per 3-8 giorni. Essa corrisponde a un periodo di viremia acuta e ed è correlata a una redistribuzione indotta dal virus dei neutrofili dal compartimento circolante a quello di marginazione. Il sequestro dei neutrofili può avvenire dopo il danno virale dei tessuti. Neutropenia da moderata a grave può anche essere associata a un'ampia varietà di altre infezioni.
Neutropenia cronica spesso accompagna l'infezione da HIV, il risultato di una carente produzione di neutrofili e di una accelerata distruzione di neutrofili da parte di anticorpi. Neutropenie autoimmuni possono associarsi alla presenza di anticorpi circolanti antineutrofili e possono manifestarsi isolatamente o con malattie associate.
Neutropenia causata da difetti intrinseci delle cellule mieloidi o nei loro precursori: questo tipo di neutropenia non è comune. La neutropenia ciclica è un raro disordine granulocitopoietico congenito. Può essere trasmesso in modo autosomico dominante ed è caratterizzato da irregolari, periodiche oscillazioni del numero dei neutrofili periferici. Il periodo oscillatorio medio è di 21 ± 3 giorni.
La neutropenia grave congenita (sindrome di Kostmann) è un raro disordine che si manifesta sporadicamente negli USA ed è caratterizzato da un arresto della maturazione mieloide a uno stadio promielocitico midollare, determinando una conta assoluta dei neutrofili < 200/ml.
La neutropenia cronica idiopatica rappresenta un gruppo di non comuni, scarsamente compresi disordini che coinvolgono cellule staminali commissionate della serie mieloide; sono presenti un normale numero di precursori dei GR e delle piastrine. Non è presente splenomegalia. Il grado di suscettibilità alle infezioni è quasi proporzionale alla conta ematica dei neutrofili nei pazienti con conte assolute dei neutrofili < 500/ml.
SINTOMI
Alcuni pazienti con neutropenia cronica con conte dei neutrofili < 200/ml non hanno esperienza di molte infezioni gravi, probabilmente poiché il resto del sistema immunitario rimane intatto. Comunemente, tuttavia, i pazienti con neutropenia ciclica o neutropenia grave congenita presentano ulcere orali, stomatiti o faringite associata a ingrandimento linfonodale nel corso degli stati di grave neutropenia. Si manifestano spesso polmoniti e periodontiti croniche.
I pazienti la cui neutropenia è secondaria a disordini di produzione acquisiti, derivanti da cancro o da chemioterapia, sviluppano con maggiore probabilità gravi infezioni batteriche, poiché il loro sistema immunitario è globalmente compromesso. L'integrità della pelle e delle membrane mucose, il supporto vascolare ai tessuti e lo stato nutrizionale del paziente influenza anche il rischio di infezioni nella neutropenia acuta. I pazienti con infezioni piogeniche tendono ad avere febbre > 38,3°C. Le infezioni piogeniche che si manifestano più frequentemente nei pazienti con profonda neutropenia sono la cellulite cutanea, gli ascessi epatici, la furuncolosi, la polmonite e la setticemia. Spesso si manifestano stomatite, gengivite, infiammazione perirettale, colite, sinusite e otite media.
DIAGNOSI
La diagnosi di neutropenia di solito si sospetta in un paziente con infezioni frequenti, gravi o usuali e viene confermata da basse conte ematiche. Si deve allora ricercare la causa e valutare il rischio delle infezioni. La neutropenia isolata assoluta ha un limitato numero di cause.
Durante l'esame obiettivo, particolare attenzione deve essere diretta ai più comuni siti primari di infezione: spesso le superfici mucose, quali il tratto alimentare (gengive, faringe), dove il danno indotto dalla chemioterapia può consentire l'invasione di organismi colonizzanti o la pelle, dove cateteri vascolari possono fungere da porta di infezione. Altri siti comuni di infezione includono i polmoni, il peritoneo, i siti di aspirazione del midollo osseo e di prelievo venoso e le unghie.
La durata e la gravità della neutropenia influenza grandemente il grado della valutazione laboratoristica.
Neutropenia acuta: la valutazione di una sospetta infezione nella neutropenia acuta è particolarmente difficile poiché i tipici segni di infiammazione possono essere marcatamente depressi o assenti. Almeno due batterie di emocolture per batteri e funghi si devono ottenere da tutti i pazienti febbrili. Se è presente un catetere EV a dimora, le colture devono essere ottenute dal lume e dalla vena periferica. Drenaggi persistenti o cronici devono essere valutati per micobatteri atipici, mentre lesioni cutanee sospette devono essere aspirate o biopticate per la citologia e l'esame colturale. L'urinocoltura è indicata se sono presenti i sintomi o i segni di infezione delle vie urinarie. Se è presente diarrea, le feci devono essere studiate per batteri enteropatogeni e per le tossine di Clostridium difficile.
Le radiografie dei seni facciali possono aiutare se sono presenti i sintomi o i segni di sinusite (cioè cefalea, edema facciale, rinorrea).
Neutropenia cronica: i pazienti con neutropenia cronica dall'infanzia e con una storia di febbri ricorrenti e di gengivite cronica debbono eseguire per tre volte/sett. per 6 settimane una conta dei GB e una formula differenziale per valutare la periodicità, suggestiva di neutropenia ciclica. L'aspirato midollare e la biopsia ossea possono essere d'ausilio per la diagnosi e nel determinare la cellularità. Altri studi del midollo (p. es., l'analisi citogenetica, colorazioni speciali per individuare una leucemia e altri disordini maligni) devono essere condotti per i pazienti con sospetto di difetti intrinseci nelle cellule mieloidi o nei loro precursori e per i pazienti con sospetto di patologie maligne. La scelta di ulteriori esami di laboratorio è determinata dalla durata e dalla gravità della neutropenia e dalle risultanze dell'esame obiettivo.
Anticorpi antineutrofili sono associati a neutropenia immunologica. Vari test per la ricerca di anticorpi sono stati utilizzati per studiare i pazienti con sospetto di neutropenia autoimmune; tutti i test misurano direttamente l'anticorpo nei neutrofili del paziente o misurano indirettamente l'anticorpo nel siero del paziente. La loro specificità e sensibilità non sono ben definite.
1 - Emocromo con striscio e conta reticolocitaria (va ripetuto ogni settimana per almeno 3 settimane)
2 - Ricerca anticorpi anti-neutrofili
3 - Esame del midollo per valutare la cellularità, morfologia e alterazione della maturazione della serie mieloide
TERAPIA
I farmaci che possono essere usati per la terapia specifica sono:
- Cortisonici sistemici come prednisone es. Deltacortene 2 mg/kg/die fino a qualche anno fa erano gli unici farmaci utilizzati in questa patologia
- Immunoglobuline endovena come Endobulin 400 mg/kg/die per 5 giorni o 2 g/kg in 2 successive infuzioni a distanza di 24 ore, a effetto immediato ma transitorio (2-3 settimane) per cui devono essere programmate reinfuzioni periodiche.
Fattori stimolanti le colonie granulocitarie (G-CSF)
Quando fattori di creascita cambiano la prognosi delle neutropenie specialmente per le forme più severe che non rispondevano ai corticoidi: filgrastim es. Granulokine. Il dosaggio deve essere individualizzato cercando di mantenere i neutrofili a livelli > 1000/mm3; usualmente con 50 ug/kg/die adeguando la dose settimanalmente
